Az �ltaluk azonos�tott idegrendszeri feh�rj�k a depresszi�ellenes kezel�s �j c�lpontjai lehetnek.

A depresszi� nem egyszer� lehangolts�g, hanem s�lyos, a norm�lis �letvitelt er�sen korl�toz� betegs�g, amely nemcsak az �ltala s�jtott egy�neknek okoz rengeteg szenved�st, de a t�rsadalom eg�sz�re is komoly terhet r�. A depresszi� klinikailag min�s�tett form�ja a nyugati t�rsadalmakban m�r ma is �tlagosan minden �t�dik-hatodik embert – n�ket ink�bb, mint f�rfiakat – �rint valamikor az �lete folyam�n, �s az Eg�szs�g�gyi Vil�gszervezet el�rejelz�se szerint 2030-ra a legs�lyosabb terhet jelent� n�peg�szs�g�gyi probl�m�v� l�phet el�.
K�rnyezeti �s �r�kletes hat�sok

A szakemberek sz�m�ra vil�gos, hogy a depresszi� kialakul�s�ban kulcsszerepet j�tszanak az olyan kedvez�tlen k�rnyezeti hat�sok, mint a gyermekkorban elszenvedett testi-lelki b�ntalmaz�s vagy sz�l�i elhanyagol�s, illetve az �let b�rmely szakasz�ban �t�lt s�lyos pszichoszoci�lis stressz. Emellett az esetek mintegy 35 sz�zal�k�ban �r�kletes hajlam is kimutathat�, amely felh�vja a figyelmet a depresszi� r�szleges genetikai meghat�rozotts�g�ra. Arr�l azonban, hogy ak�r a k�rnyezeti, ak�r az �r�kletes hat�sok mik�nt ford�t�dnak �t a depresszi�t el�id�z� agyi folyamatokra, vajmi keveset tudni.

Mindeddig az egyetlen biztos pont, hogy a depresszi� t�netei sikeresen befoly�solhat�k azokkal az idegrendszerre hat� szerekkel, amelyek k�l�nb�z� m�dokon a monoaminok n�ven �sszefoglalt idegi inger�let�tviv�k – a szerotonin, a noradrenalin �s a dopamin – hat�s�t er�s�tik.

Ennek a megfigyel�snek a nyom�n t�bb mint f�l �vsz�zada tartja mag�t az elm�let, miszerint a depresszi� valamik�pp a monoamin-rendszer alulm�k�d�se k�vetkezt�ben alakul ki. J�l illeszkedik a monoamin-te�ri�ba az a k�s�bbi, el�sz�r az 1990-es �vekben tett felismer�s is, hogy egyes, a szerotonin szintj�nek cs�kkent�se ir�ny�ba hat� genetikai v�ltozatok �sszef�gg�st mutatnak a depresszi�ra val� hajlammal. A k�vetkez� �vtizedek kutat�sai ezt azzal eg�sz�tett�k ki, hogy az �sszef�gg�s f�leg olyan egy�nekre �rv�nyes, akik �let�k folyam�n valamilyen s�lyos stresszt szenvedtek el. B�r e meg�llap�t�sok az�ta is vita t�rgy�t k�pezik, az eredm�nyek nyom�n els�k�nt l�tszott kirajzol�dni a depresszi� h�tter�ben a genetikai �s a k�rnyezeti hat�sok egy�tt�ll�sa.
A g�nv�ltozatok szerepe a depresszi�ban

A monoamin-rendszerre hat� gy�gyszerek a sz�mottev� sikereik mellett hi�nyoss�gokat is mutatnak. A jelenleg haszn�latos szerek a monoaminokkal kapcsolatos agyi folyamatoknak csak egy sz�k csoportj�t befoly�solj�k, mell�khat�saik nem elhanyagolhat�k, �s nem minden beteg eset�ben egyform�n hat�konyak. Ez�rt r�g�ta folynak k�s�rletek �jfajta, elt�r� t�mad�spont� antidepressz�ns szerek kifejleszt�s�re. S b�r a stressz r�gcs�l�-modelljeinek tanulm�nyoz�sa sz�mos tov�bbi lehets�ges gy�gy�szati c�lpontot t�rt fel, v�ltozatlanul nagy sz�ks�g volna az emberi depresszi� kialakul�si mechanizmus�nak k�zvetlen megismer�s�re.

E t�ren az ut�bbi �vekben �j �g�retet hoztak a genomi l�pt�k� asszoci�ci�s vizsg�latok (genome-wide association studies, GWAS), amelyek az emberek k�z�tt v�ltozatoss�got mutat� genetikai jegyek (�n. polimorfizmusok) �s a k�l�nb�z� betegs�gekre, egyebek mellett a depresszi�ra val� hajlam k�z�tti kapcsolatot c�lozz�k felt�rni. Jogos a v�rakoz�s, hogy ha a depresszi� rendelkezik �r�kletes komponenssel, akkor azoknak a g�nv�ltozatoknak az azonos�t�sa, amelyek gyakrabban fordulnak el� depresszi�sokban, mint az �tlagos popul�ci�ban, elvezethet benn�nket a ked�lyzavarban oki szerepet j�tsz� g�nekhez �s feh�rj�khez, s ezek pontenci�lisan �j gy�gyszerc�lpontokat jel�lhetnek ki.

A GWAS-ok jellemz�en t�bb ezer, vagy ak�r t�bb t�zezer szem�ly DNS-�nek t�bb sz�zezer pontj�t vizsg�lj�k, a genetikai elt�r�sek �s valamely betegs�g k�z�tti statisztikai kapcsolat ut�n kutatva. Az �ri�si mintasz�m �s a vizsg�latba bevont genetikai polimorfizmusok sz�les k�re lehet�v� teszi viszonylag gyenge asszoci�ci�k kimutat�s�t is; e tanulm�nyok h�tul�t�je viszont, hogy ekkora sz�m� vizsg�lati alanyr�l lehetetlen r�szletes k�rnyezeti �s �lett�rt�neti adatokat felvenni. M�rpedig a depresszi� jellegzetesen a genetikus meghat�rozotts�g �s a k�rnyezeti hat�sok egy�tthat�sa nyom�n alakul ki: az �r�kletes hajlam �s a kedvez�tlen �letesem�nyek egym�ssal k�lcs�nhat�sban n�velik a depresszi� kock�zat�t.
Egy feh�rje h�rom receptor�nak g�nv�ltozatai

Ez�rt az MTA-SE Neuropszichofarmakol�giai �s Neurok�miai Kutat�csoport tagjai Dr. Bagdy Gy�rgy, a Semmelweis Egyetem Gy�gyszerhat�stani Int�zete igazgat�j�nak vezet�s�vel c�lzottabb megk�zel�t�st alkalmaztak. �llatk�s�rletekb�l �s emberi tanulm�nyokb�l is ismeretes volt, hogy a galanin nev�, mind�ssze 30 aminosavb�l �ll� neuropeptidnek (apr� idegrendszeri feh�rj�nek) szerepe van a stresszre adott v�laszban, a depresszi�szer� viselked�sben, valamint a szorong�s, az alkoholf�gg�s�g �s a p�nikbetegs�g kialakul�s�ban. Ezzel �sszhangban a galanin g�nj�t �rint� genetikai polimorfizmusok az egyik k�zelm�ltbeli GWAS vizsg�lat szerint statisztikai �sszef�gg�st mutatnak a depresszi�s hajlammal.

Ebb�l kiindulva a Bagdy professzor �ltal vezetett kutat�csoport� – a nemr�giben �tj�ra ind�tott Nemzeti Agykutat�si Program, illetve az EU �ltal t�mogatott NewMood konzorcium keret�ben – a galanin (GAL) �s h�rom ismert receptora (GALR1-3) g�njeit �rint� genetikai v�ltozatokra �sszpontos�totta� figyelm�t, �s „mind�ssze” 2361, r�szben Budapestr�l, r�szben Manchesterb�l toborzott szem�ly genot�pus�t �llap�totta meg. L�nyeges azonban, hogy valamennyi r�sztvev�vel r�szletes, az �let-stressz el�zm�nyekre, a depresszi�val �s szorong�ssal kapcsolatos t�netekre �s egy�b h�tt�radatokra ir�nyul� k�rd��vet t�ltettek ki, egy r�sz�kkel interj�t vettek fel. Ily m�don lehet�s�g�k ny�lott minden egyes vizsg�lati alany pszichi�triai k�rt�rt�net�t �sszevetni mind a korai vagy k�s�bbi �let�k sor�n elszenvedett stresszel, mind a galanin-rendszer g�nv�ltozat-mint�zat�val. Ez egyed�l�ll� alkalmat k�n�lt arra, hogy a k�rnyezeti �s genetikai hat�sokat egyszerre vegy�k figyelembe a depresszi� oki h�tter�nek elemz�sekor

„Eredm�nyeink k�z�l a legizgalmasabb, hogy a galanin �s h�rom receptor�nak g�nvari�ci�i – amelyek egy�bk�nt a genomban egym�st�l t�vol, elt�r� kromosz�m�kon tal�lhat�ak – egyar�nt asszoci�ci�t mutatnak a depresszi�val, de csak azokban a szem�lyekben, akik kor�bban s�lyos stresszt �ltek �t. K�l�n vizsg�ltuk a gyerekkori �s az elm�lt �v s�lyos negat�v �letesem�nyeinek hat�s�t. Az el�bbivel a galanin-1-es receptor, az ut�bbival a galanin-2-es �s 3-as receptor g�nvari�ci�i mutatnak szorosabb asszoci�ci�t. A galanin-rendszer n�gy tagj�nak g�nje egy�tt, �s az 1-es �s 2-es receptor�nak g�nje k�l�n-k�l�n is relev�nsabb a depresszi� kialakul�sa szempontj�b�l, mint a szerotonin transzporter g�n k�zismert funkcion�lis polimorfizmusa. Ez az�rt is nagy jelent�s�ggel b�r, mert jelenleg a depresszi� �s szorong�sos zavarok kezel�s�re alkalmazott gy�gyszerek t�bbs�ge �ppen a szerotonin transzporter g�tl�s�n kereszt�l fejti ki ter�pi�s hat�s�t. A galanin receptorai teh�t �g�retes �j gy�gyszerc�lpontok” – foglalta �ssze Dr. Bagdy Gy�rgy az Amerikai Tudom�nyos Akad�mia foly�irat�ban, a PNAS-ben megjelent k�zlem�ny�k l�nyeg�t.

A genetikai, �lett�rt�neti �s pszichi�trai adatok �sszevet�se a fenti kutat�m�helyben tov�bbfolytat�dik: jelenleg hat munkat�rs foglalkozik a popul�ci�genetikai mint�k anal�zis�vel �s statisztikai elemz�s�vel, kiemelten Dr. Juh�sz Gabriella docens, valamint az elemz�sek tov�bbfejleszt�se ter�n a BME M�r�stechnika �s Inform�ci�s Rendszerek Tansz�k�nek Sz�m�t�g�pes Orvosbiol�giai Munkacsoportj�nak bioinformatikusa, Dr. Antal P�ter. A kutat�csoport vezet�je arr�l sz�molt be, hogy a kutat�k egyfel�l folytatj�k az �j c�lfeh�rj�k keres�s�t, m�sr�szt min�l hamarabb meg szeretn�nek gy�z�dni arr�l, hogy a jelenlegi antidepressz�nsok biztos nem hatnak a galanin rendszer egyes elemeire. „Ha ez ut�bbi bebizonyosodik, esetleg partnereket keres�nk a galanin rendszerre hat� potenci�lis gy�gyszermolekul�k fejleszt�s�re, b�r tudom�sul kell venn�nk, hogy ebben mindig az ipar� a kezd�l�p�s” – nyilatkozta Bagdy professzor.

A galanin – m�s idegrendszeri peptidekkel, �n. neuropeptidekkel egy�tt – az �n. t�rs-inger�let�tviv�k (kotranszmitterek) k�z� tartozik. A klasszikus inger�let�tviv� anyagok, mint a szerotonin vagy a noradrenalin, az �ket termel� idegsejtek valamennyi t�zel�sekor felszabadulnak, �s a c�l-idegsejtekre gyakorolt hat�sukat pillanatszer� m�don v�ltj�k ki. Ezzel szemben a t�rs-inger�let�tviv�k gyakran csak speci�lis k�r�lm�nyek k�z�tt szabadulnak fel – p�ld�ul olyankor, amikor az idegsejt er�s ingerl�s hat�s�ra impulzusok gyors sorozat�t adja le –, a c�lsejtekre kifejtett hat�suk pedig hosszabb t�v�: az idegsejtek k�z�tti szinaptikus kapcsolat er�ss�g�t, a sejtek �rz�kenys�g�t szab�lyozz�k, illetve t�l�l�sre, oszt�d�sra serkentik �ket. A galanin az agy kiterjedt ter�letein megtal�lhat�, �s kotranszmitterk�nt nemritk�n ugyanazokban az idegsejtekben termel�dik, amelyek f� transzmitternek a monoaminok valamelyik�t haszn�lj�k. A magyar kutat�csoport k�zlem�ny�ben sz�mos lehet�s�get felv�zol arra, mik�nt modul�lhatj�k a galanin �s receptorai a monoamin-rendszer m�k�d�s�t, ezzel �sszek�ttet�st teremtve a depresszi�val kapcsolatos r�gebbi �s az �j ismeretek k�z�tt. Felvetik tov�bb�, hogy a galanin fontos neuron�lis h�l�zatokat fenntart� �s sejtszaporod�st serkent� hat�st gyakorol p�ld�ul a hippokampusz – az eml�kek r�gz�t�s�ben kulcsszerepet j�tsz� agyi r�gi� – idegsejtjeire, ugyanis ennek az agyter�letnek a s�lyos stressz k�vetkezt�ben l�trej�v� s�r�l�se kapcsolatban �ll a depressz�v t�netekkel.